Etter Robert Rodriquez’ suksessfulle spillefilmdebut, El Mariachi fra 1992, fortsetter her historien om den mytiske musikanten med en gitarkoffert full av våpen. Der El Mariachi bare hadde 7000 dollar i budsjett, var Desperado betraktelig mer påkostet og adskillig heftigere. Hovedrolleinnehaveren er også byttet ut, til fordel for Antonio Banderas.
Bucho (Joaquim DeAlmeida) er en velstående, men blodtørstig narkobaron som styrer en lurvete meksikansk grenseby. Bucho og hans menn gjør en feil når de ergrer selveste El Mariachi (Antonio Banderas), en tidligere musiker. Bucho var ansvarlig for drapet på El Mariachis kjæreste og plasserte en kule i en av hendene hans, noe som gjorde ham ute av stand til å spille gitar. Full av hevnlyst ankommer musikeren, som nå har blitt en drapsmaskin, byen for å slå Bucho konkurs.
